Etudes épidémiologiques réalisées aux Antilles et destinées à identifier les risques sanitaires associés à l’exposition au chlordécone

Actualisé le 25 avril 2018

  1. Le chlordécone
  2. Etudes réalisées
  3. Etudes en cours
  4. Principales publications

Le chlordécone

Caractéristiques physico-chimiques
Le chlordécone (n° CAS 143-50-0) est un composé organochloré de synthèse absent à l’état naturel dans l’environnement. Il possède une structure chimique en cage avec dix atomes de chlore et une fonction cétone. Sa formule chimique est C10Cl10O et sa masse molaire de 490,6 g/mol. Les principales propriétés physico-chimiques du chlordécone sont : a) une forte affinité et capacité de rétention pour les sols organiques, b) une affinité élevée pour les composés hydrophobes, c) une faible volatilité, d) une faible solubilité dans l’eau.

Utilisation aux Antilles françaises
Les premières utilisations du chlordécone aux Antilles se situent vers 1973 pour lutter contre le charançon du bananier. Son usage sera interrompu quelques années plus tard, suite à l’arrêt de sa production aux USA. Il sera réintroduit à partir de 1981 et employé dans les cultures bananières jusqu’en 1993. La pollution de sols et la contamination de la faune sauvage par le chlordécone aux Antilles ont été documentées pour la première fois par des chercheurs de l’INRA en 1977 et 1980 respectivement. Cependant, ce n’est qu’à partir de 1999 qu’on a constaté l’extension de cette pollution aux eaux destinées à la consommation humaine ainsi qu’à diverses denrées alimentaires locales, végétales et animales, terrestres et aquatiques. De nos jours, la pollution des sols au chlordécone persiste du fait de sa résistance exceptionnelle à la dégradation biotique et abiotique. Par le biais de l’alimentation, les populations continuent à y être exposées.

Absorption, métabolisme et distribution du chlordécone dans l’organisme
La voie orale constitue la principale voie de pénétration du chlordécone dans un organisme. Après absorption intestinale, il est partiellement métabolisé dans le foie en chlordécone-alcool puis excrété dans les intestins par les voies biliaires sous la forme d’un glucuro-conjugué. Toutefois, seule une fraction très faible est éliminée par les fèces, le restant étant soumis à une réabsorption intestinale et recirculation. Le chlordécone se distribue dans l’ensemble de l’organisme et s’accumule préférentiellement dans le foie. En dépit de son affinité pour les composés hydrophobes, le chlordécone s’accumule relativement peu dans les tissus graisseux. Cela est expliqué par son mode de transport dans la circulation sanguine qui se fait préférentiellement par liaison à l’albumine et aux lipoprotéines de haute densité (HDL).

Toxicité du chlordécone
Les premières données toxicologiques du chlordécone datent du début des années 1960 et ont été rapportées dans le dossier d’autorisation et d’enregistrement comme pesticide aux Etats-Unis. Elles soulignaient que l’administration par voie orale de la molécule à de rats de laboratoire provoque des troubles neurologiques caractérisés par des tremblements des membres, une atrophie testiculaire et des lésions hépatiques tumorales. De nombreuses études chez diverses espèces animales (mammifères, oiseaux, poissons) ont confirmé la présence d’effets délétères. Le chlordécone traverse la barrière placentaire et l’exposition des femelles gestantes porte atteinte au développement pré et postnatal, notamment sur le plan neurologique moteur et comportemental, et sexuel. Le chlordécone présente une particularité toxicologique supplémentaire, celle de potentialiser les effets hépatiques induits par des agents hépatotoxiques. Des études de cancérogenèse chez l'animal de laboratoire sont à l'origine de son classement, en 1979, comme cancérogène possible pour l'Homme par le Centre International de Recherche sur le cancer (OMS). Les mécanismes biologiques conduisant aux manifestations toxiques du chlordécone sont encore mal compris. Cependant, plusieurs modes d’actions ont été décrits. Le chlordécone interagit avec des neurotransmetteurs et présente des propriétés hormonales de type œstrogénique et progestagénique. A cet égard, il est considéré comme étant un perturbateur endocrinien.

Chez l’Homme, la toxicité du chlordécone a été mise en évidence suite à l’exposition accidentelle des employés d’une usine fabriquant le pesticide à Hopewell (Virginie, États-Unis). Des atteintes neurologiques spécifiques (tremblements intentionnels des membres, incoordination motrice, troubles de l’humeur, de l’élocution et de la mémoire récente, mouvements anarchiques des globes oculaires), testiculaires (modifications de certaines caractéristiques spermatiques) et une hépatomégalie fonctionnelle ont été identifiées et regroupées sous le terme de Syndrome du Képone.  La survenue et la sévérité des troubles ont été retrouvées corrélées positivement à la concentration plasmatique en chlordécone, permettant ainsi d’établir un seuil pour la manifestation d’un signe ou d’un symptôme clinique de l’ordre de 1 mg par litre de sang. Ces troubles se sont avérés en grande partie réversibles après l’arrêt de l'exposition et en lien avec la diminution des concentrations de chlordécone dans le sang. Dans ces circonstances, la demi-vie du chlordécone dans le sang a été estimée entre 120 et 160 jours.

A ce jour, 657 publications traitant du chlordécone sont référencées sur la base bibliographique PubMed.

Etudes réalisées

Dès le début des années 2000, l’UMR_S 1085 de l’Inserm – IRSET en collaboration étroite avec le CHU de la Guadeloupe a développé un programme de recherches visant à identifier les risques sanitaires associés à l’exposition environnementale au chlordécone. Ces travaux ont été financés principalement par l’Inserm, la Direction Générale de la Santé, l’Agence Nationale de la Recherche, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail, du Programme Pluri-Formations du Ministère en charge de la recherche, du programme de recherche du Ministère en charge de l’Outre-mer, du Programme Hospitalier de Recherche Clinique, de l’Association pour la recherche sur les tumeurs de la prostate, la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, la Ligue contre le cancer, la Fondation de France et l’ARS Guadeloupe.

Exposition des populations
Les études épidémiologiques décrites ci-dessous ont employé une méthode directe pour évaluer l’exposition au chlordécone des populations antillaises. Cette méthode est basée sur la mesure de la concentration de la molécule dans des matrices biologiques (principalement le sang). Cette approche a l’avantage de prendre en compte toutes les voies d’exposition de l’individu, tant passées que présentes. Les résultats ont montré sans ambiguïté la présence de chlordécone dans le sang dans la majorité des populations et sous-populations étudiées, qu’il s’agisse d’adultes, de femmes enceintes, de nouveau-nés ou de jeunes enfants et à des concentrations d’un ordre de grandeur du microgramme par litre de sang (μg/L). Le chlordécone a également été retrouvé dans le lait maternel mais à des concentrations bien moins élevées qu’attendues. Cela s’explique par son transport préférentiel par les lipoprotéines de type HDL, le lait maternel étant exempt de triglycérides et de cholestérol de type HDL.

Fertilité masculine
Une étude a été réalisée au début des années 2000 en Guadeloupe parmi des travailleurs salariés du secteur agricole de la banane et salariés de secteurs non agricole. Quand bien même les travailleurs du secteur agricole bananier présentaient des concentrations plus élevées en chlordécone dans le sang que les travailleurs de secteurs non agricoles, aucune différence significative n’a été observée entre eux pour ce qui concerne les caractéristiques du sperme et le délai nécessaire à concevoir leur dernier enfant [1]. De plus, et indépendamment du secteur d’emploi, aucune corrélation significative n’a été observée entre les concentrations en chlordécone dans le sang et les caractéristiques du sperme [2]. Ces résultats ne sont pas surprenants tenant compte du niveau d’exposition au chlordécone constaté (valeur médiane de 5 μg/L, valeur maximale de 104 μg/L), bien en dessous du seuil (~ 1000 μg/L) à partir duquel des atteintes des caractéristiques du sperme ont été observées chez les ouvriers de l’usine de fabrication du chlordécone à Hopewell (Etats-Unis) au milieu des années 1970. Par ailleurs, quand bien même les participants eurent été fortement exposés dans le passé (la plupart des salariées du secteur bananier participant à cette étude ont été en contact professionnel avec le chlordécone avant 1993), la réversibilité des atteintes spermatiques après arrêt de l’exposition pourrait expliquer l’absence d’associations au moment de la réalisation de cette étude. 

Déroulement de la Grossesse
La cohorte mère-enfant Timoun a été mise en place en Guadeloupe pour étudier l’impact des expositions au chlordécone sur le déroulement et les pathologies associées à la grossesse ainsi que sur le développement pré et postnatal des enfants. De 2004 à 2007, 1068 femmes ont été incluses au cours de leur 3ème trimestre de grossesse. L’exposition maternelle au chlordécone a été estimée par son dosage dans le sang prélevé à l’occasion de l’accouchement.

Aucune association n’a été retrouvée entre l’exposition maternelle au chlordécone et le risque de survenue de diabète gestationnel ou de pré-éclampsie [3]. Par contre, une association inverse a été observée avec le risqué d’hypertension gestationnelle [3]. Cette association négative pourrait être expliquée par un mécanisme hypotensif en lien avec la capacité du chlordécone à interagir avec le système nerveux sympathique et/ou avec la progestérone, bien connus pour leurs influences sur le tonus vasculaire.  L'exposition maternelle au chlordécone a été retrouvée significativement associée et de manière positive à un risque accru de prématurité (accouchement avant la 37ème semaine d’aménorrhée) ainsi qu’à une réduction de la durée de la grossesse [4]. Ces associations ont été observées quel que soit le mode d’entrée au travail d’accouchement, spontané ou induit, et sont compatibles avec les propriétés œstrogéniques et progestagéniques de la molécule.

Développement de l’enfant
Les enfants nés de la cohorte Timoun ont fait l’objet d’un suivi longitudinal jusqu’à l’âge de 7 ans et qui se poursuit actuellement à l’âge péri-pubertaire.

  • A l’âge de 3 mois, l’exposition prénatale au chlordécone estimée par la mesure de sa concentration dans le sang de cordon a été retrouvée associée de manière significative à une augmentation des concentrations circulantes en hormone thyréostimuline (TSH) produite par l’hypophyse et régulant la sécrétion des hormones thyroïdiennes [5]. Bien que les concentrations observées en hormones thyroïdiennes à l'âge de 3 mois : TSH, tri-iodothyronine et tétra-iodothyronine (T4 ou thyroxine) se situent dans le rang des valeurs normales, on ignore la portée sanitaire en termes cliniques de cette observation.
  • A l’âge de 7 mois, l’exposition prénatale au chlordécone a été retrouvée associée de manière significative à une réduction du score de préférence visuelle pour la nouveauté ainsi qu’à un plus faible score sur l’échelle du développement de la motricité fine [6]. L’exposition post-natale au chlordécone via l’allaitement n’est apparue associée à aucun des aspects du développement neuro-moteur et neurocomportemental évalué. A l’âge de 18 mois, l’exposition prénatale au chlordécone a été retrouvée associée de manière significative à une réduction du score sur l’échelle du développement de la motricité fine [7]. Une analyse stratifiée par sexe a montré que cette association est restreinte aux enfants de sexe masculin. Ces observations sont à rapprocher à la diminution de la mémoire à court terme et aux tremblements d’intention constatés chez les ouvriers exposés professionnellement au chlordécone à Hopewell et pourraient être expliquées par sa capacité à interagir avec divers neurotransmetteurs et par ses propriétés hormonales oestrogéniques.
  • L’exposition prénatale au chlordécone n’apparait pas associée à une modification du poids de l’enfant à la naissance [8]. Cependant, une diminution du poids de naissance, a été observée chez les enfants dont la maman présentait un gain de poids gestationnel élevé ou excessif [8]. L’exposition prénatale au chlordécone a été retrouvée par ailleurs associée à un indice de masse corporelle plus élevé chez les garçons uniquement à l’âge de 3 mois alors que chez les filles une association similaire a été constatée à 7 et 18 mois [9]. On ignore le caractère prédictif de ces constatations sur le développement de l’obésité à un âge ultérieur de la vie.

Cancer de la prostate
L’étude cas-témoins Karuprostate en population générale en Guadeloupe a montré une association significative entre l’exposition au chlordécone et le risque de survenue d’un cancer de la prostate [10]. Un risque significativement augmenté de survenue de la maladie apparait lorsque les concentrations sanguines en chlordécone dépassent 1μg/L. Cette association n’est pas modifiée par la prise en compte d’autres polluants persistants tels que le DDE (principal métabolite du DDT) et les polychlorobiphényles [11]. Le risque n’apparaît pas distribué de manière homogène. Il est significativement augmenté, pour la classe la plus élevée d’exposition, parmi ceux ayant déclaré des antécédents familiaux au premier degré (père, frères) de cancer de la prostate ou parmi ceux ayant résidé temporairement (plus d’un an) dans un pays occidental/industrialisé avant la survenue de la maladie.

Le chlordécone agit comme agoniste des récepteurs alpha et comme antagoniste des récepteurs beta des œstrogènes. Leur stimulation favorise la prolifération cellulaire (récepteur alpha) ou l’inhibe (récepteur beta). L’interaction du chlordécone avec ces deux récepteurs exprimés dans la prostate humaine pourrait résulter dans une balance globale favorisant la prolifération cellulaire, laquelle, couplée aux propriétés de la molécule en tant que promoteur tumoral mais aussi à sa capacité à développer de nouveaux vaisseaux sanguins favoriserait le développement et/ou la croissance tumorale. Ces éléments confèrent donc une plausibilité biologique aux associations observées et, sans pour autant apporter de preuves formelles (ce que rarement une étude épidémiologique peut fournir), apportent des éléments en faveur d’une association causale entre exposition au chlordécone et survenue d’un cancer de la prostate. En 2013, l'expertise collective de l'Inserm "Pesticides : effets sur la santé" a estimée comme forte la présomption d'un lien entre l'exposition au chlordécone et la survenue du cancer de la prostate.

Etudes en cours

Mesure des expositions
Afin de mieux appréhender l’exposition au chlordécone dans le cadre des études épidémiologiques mais aussi dans le cadre de l’évaluation des risques, un modèle pharmacocinétique à base physiologique est en cours de développement (Etude PKCHLOR). Ce modèle permettra de prédire la dose d’exposition externe à partir de concentrations sanguines mesurées (dose interne). A terme, il devra permettre d’améliorer les valeurs toxicologiques de référence, actuellement basées sur des données chez des rongeurs.

Développement de l’enfant
De nombreuses données acquises au cours du suivi des enfants nés de la cohorte Timoun sont en cours d’analyse, notamment à l’âge de 7 ans, portant sur l’impact des expositions pré et postnatales au chlordécone sur le développement sexuel, staturo-pondéral, cardio-métabolique et neurocomportemental et sur le statut hormonal.  Courant 2018, sera mis en place le suivi des enfants à l’âge péri-pubertaire (11 à 14 ans).

Cancer de la prostate
Les cas de cancer de la prostate inclus précédemment dans l’étude Karuprostate et ayant été traités par prostatectomie radicale ont fait l’objet d’un suivi au cours du temps. Les données sont actuellement analysées pour estimer l’impact des expositions au chlordécone sur la récidive de la maladie. Courant 2018, sera mis en place une nouvelle étude (Karuprostate II – Cohorte KP Caraïbes) basée sur un suivi longitudinal de cas incidents de cancers de la prostate et ayant comme objectif d’estimer l’impact des expositions au chlordécone sur la récidive de la maladie en fonction des parcours thérapeutiques.

Cancer du sein
Courant 2018, une étude pilote sera initiée en Guadeloupe pour étudier la faisabilité d’une étude de type cas-témoins portant sur le risque de survenue du cancer du sein en lien avec des expositions au chlordécone

Evolution des hépatites chroniques actives
L’étude Hepatochlor a été réalisée ces dernières années pour étudier l’influence des expositions au chlordécone sur l’évolution des hépatites chroniques actives induites par des agents hépatotoxiques (alcool, virus des hépatites B et C). Les données acquises sont en cours d’analyse.

Exposition professionnelle au chlordécone et causes de décès
En partenariat avec Santé Publique France, la reconstitution d’une cohorte historique de travailleurs du secteur bananier, en Guadeloupe et en Martinique et exposés professionnellement au chlordécone de 1973 et 1993, est actuellement en cours. L’objectif est de comparer les causes de décès, notamment par cancer, avec celles observées par la population générale.

Co-exposition au chlordécone et au virus Zika et santé de l’enfant
L'étude ZIP (Zika Interactions Pesticides) est en cours de réalisation et vise à étudier l’interaction entre l’exposition simultanée in utéro à des pesticides neurotoxiques (dont le chlordécone) et au virus Zika, dans la survenue d’anomalies du développement du système nerveux central des enfants.  Il s’agit d’une étude ancillaire de la cohorte ZIKA-DFA-FE coordonnée par le CIC Inserm - Antilles Guyane.

Principales publications

[1]  Multigner L, Kadhel P, Pascal M, Huc-Terki F, Kercret H, Massart C, Janky E, Auger J, Jégou B. Parallel assessment of male reproductive function in workers and wild rats exposed to pesticides in banana plantations in Guadeloupe. Environ Health 7:40, 2008
[2] Multigner L, Kadhel P, Huc-Terki F, Thome, JP, Janky, E, Auger, J. Exposure to chlordecone and male fertility in Guadeloupe (French West Indies). Epidemiology 17: 6, S372, 2006
[3] Saunders L, Kadhel P, Costet N, Rouget F, Monfort C, Thomé JP, Guldner L, Cordier S, Multigner L. Hypertensive disorders of pregnancy and gestational diabetes mellitus among French Caribbean women chronically exposed to chlordecone. Environ Int 68: 171-6, 2014
[4]  Kadhel P, Monfort C, Costet N, Rouget F, Thomé JP, Multigner L, Cordier S. Chlordecone exposure, length of gestation, and risk of preterm birth. Am J Epidemiol 179: 536-44, 2014
[5] Cordier S, Bouquet E, Warembourg C, Massart C, Rouget F, Kadhel P, Bataille H, Monfort C, Boucher O, Muckle G, Multigner L. Perinatal exposure to chlordecone, thyroid hormone status and neurodevelopment in infants: The Timoun cohort study in Guadeloupe (French West Indies). Environ Res 138:271-8, 2015
[6] Dallaire R, Muckle G, Rouget F, Kadhel P, Bataille H, Guldner L, Seurin S, Chajès V, Monfort C, Boucher O, Thomé JP, Jacobson SW, Multigner L, Cordier S. Cognitive, visual, and motor development of 7-month-old Guadeloupean infants exposed to chlordecone. Environ Res 118:79-85, 2012
[7] Boucher O, Simard MN, Muckle G, Rouget F, Kadhel P, Bataille H, Chajès V, Dallaire R, Monfort C, Thomé JP, Multigner L, Cordier S. Exposure to an organochlorine pesticide (chlordecone) and development of 18-month-old infants. Neurotoxicology 35:162-8, 2013
[8] Hervé D, Costet N, Kadhel P, Rouget F, Monfort C, Thomé JP, Multigner L, Cordier 1. Prenatal exposure to chlordecone, gestational weight gain, and birth weight in a Guadeloupean birth cohort. Environ Res 151:436-44, 2016
 [9] Costet N, Pelé F, Comets E, Rouget F, Monfort C, Bodeau-Livinec F, Linganiza EM, Bataille H, Kadhel P, Multigner L, Cordier S. Perinatal exposure to chlordecone and infant growth. Environ Res 142:123-34, 2015
[10] Multigner L, Ndong JR, Giusti A, Romana M, Delacroix-Maillard H, Cordier S, Jégou B, Thome JP, Blanchet P. Chlordecone exposure and risk of prostate cancer. J Clin Oncol 28:3457-62, 2010.
[11] Emeville E, Giusti A, Coumoul X, Thomé JP, Blanchet P, Multigner L. Associations of Plasma Concentrations of Dichlorodiphenyldichloroethylene and Polychlorinated Biphenyls with Prostate Cancer: A Case-Control Study in Guadeloupe (French West Indies). 2015; Environ Health Perspect 123:317-23, 2015

Voir également
Guldner L, Multigner L, Héraud F, Monfort C, Thomé JP, Giusti A, Kadhel P, Cordier S. Pesticide exposure of pregnant women in Guadeloupe: ability of a food frequency questionnaire to estimate blood concentration of chlordecone. Environ Res 110:146-51, 2010
Guldner L, Seurin S, Héraud F, Multigner L. Exposition de la population antillaise au chlordécone. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, n°3-4-5, 25-28, 2011
Multigner L, Ndong JR, Romana, M, Blanchet P. Exposition au chlordécone et risque de survenue d’un cancer de la prostate. Etude Karuprostate, Guadeloupe. France. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, n°3-4-5, 40-44, 2011
Seurin S, Rouget F, Reninger JC, Gillot N, Loynet C, Cordier S, Multigner L, Leblanc JC, Volatier JL, Héraud F. Dietary exposure of 18-month-old Guadeloupian toddlers to chlordecone. Regul Toxicol Pharmacol. 63:471-9, 2012
Emeville E, Giton F, Giusti A, Oliva A, Fiet J, Thomé JP, Blanchet P, Multigner L. Persistent organochlorine pollutants with endocrine activity and blood steroid hormone levels in middle-aged men. PLoS One 8(6):e66460, 2013.
Cordier S, Kadhel P, Rouget F, Multigner L. Facteurs de risque de prématurité en Guadeloupe : résultats de la cohorte TIMOUN. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, n°39-40, 567-72, 2014
Multigner L, Brureau L, Blanchet P. Le cancer de la prostate aux Antilles françaises : état des lieux. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, n°34-35, 730-35, 2015
Multigner L, Kadhel P, Rouget F, Blanchet P, Cordier S. Chlordecone exposure and adverse effects in French West Indies populations. Environ Sci Pollut Res Int 23: 3-8, 2016