SIGNALISATION ET MODELISATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE

SIGNALISATION ET MODELISATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE

Toutes les pathologies chroniques hépatiques conduisent au développement d’une fibrose qui se traduit par des dépôts excessifs de matrice extracellulaire, une altération de l’homéostasie hépatocytaire et un dysfonctionnement sévère des fonctions hépatiques. Notre projet vise à caractériser l’impact du remodelage de la matrice extracellulaire et la dérégulation des hépatocytes (différentiation/prolifération) induite par les modifications de rigidité du tissu hépatique fibreux.

Remodelage de la matrice extracellulaire. Nous étudions l’implication des métalloprotéases matricielles  (MMP)  et des disintégrines de type ADAM/ADAMTS dans le développement de la fibrose hépatique et le remodelage tissulaire qui favorise la progression tumorale. Nous caractérisons plus particulièrement leur rôle dans la régulation de la cytokine pro-fibrosante TGF-β. Pour évaluer le remodelage de la matrice et la rigidité des tissus, nous développons des méthodes d’analyse des fibres de collagène, basée sur la microscopie de seconde harmonique.

Rôle des  forces de tension  dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération des cellules hépatiques. L’utilisation de modèles 3D, de cellules hépatiques cultivées dans des gels de collagène de type1, de rigidités variables, nous permet de caractériser les effets des forces sur le phénotype cellulaire, la signalisation des facteurs de croissance et la bioactivation de polluants environnementaux. Le degré de réticulation et l’orientation des fibres de collagène in vivo sont analysés par microscopie SHG (Second Harmonic Generation) dans le but de déterminer des signatures SHG caractéristiques de l’évolution de la fibrose hépatique (collaboration avec l’Institut de Physique de Rennes IPR).

Susceptibilité des hépatocytes aux contaminants environnementaux. Nos études se focalisent sur les contaminants environnementaux ou alimentaires et potentiellement génotoxiques chez l’homme. Nous avons étudié à la fois l’activation métabolique, la formation des adduits à l’ADN et la réparation de l’ADN dans les hépatocytes humains. Notre objectif vise à caractériser la susceptibilité des hépatocytes envers les composés chimiques et son altération au cours des pathologies chroniques hépatiques qui vont modifier le statut prolifération/différentiation.

Analyse intégrative et développement de modéles. Afin de proposer une vue plus systémique de la progression de la fibrose, nous développons des modèles intégratifs basés sur des méthodes informatiques et mathématiques. Les projets encours visent à développer une application pour la modélisation discrète des voies de signalisation du TGF-β. Ces études collaboratives sont réalisées en partenariat avec M. Leborgne et l’équipe Symbiose (IRISA/INRIA).