SIGNALISATION ET MODELISATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE

Toutes les pathologies chroniques hépatiques conduisent au développement d’une fibrose qui se traduit par des dépôts excessifs de matrice extracellulaire, une altération de l’homéostasie hépatocytaire et un dysfonctionnement sévère des fonctions hépatiques. Notre projet vise à caractériser l’impact du remodelage de la matrice extracellulaire et la dérégulation des hépatocytes (différentiation/prolifération) induite par les modifications de rigidité du tissu hépatique fibreux.

Remodelage de la matrice extracellulaire. Nous étudions l’implication des métalloprotéases matricielles  (MMP)  et des disintégrines de type ADAM/ADAMTS dans le développement de la fibrose hépatique et le remodelage tissulaire qui favorise la progression tumorale. Nous caractérisons plus particulièrement leur rôle dans la régulation de la cytokine pro-fibrosante TGF-β. Pour évaluer le remodelage de la matrice et la rigidité des tissus, nous développons des méthodes d’analyse des fibres de collagène, basée sur la microscopie de seconde harmonique.

Signalisation des MAPK dans le contrôle de l’équilibre prolifération/différentiation des hépatocytes. En utilisant des approches d’ARN interférence dans des lignées cellulaires et des modèles murins, nous caractérisons la spécificité MEK/ERK dans le control de la prolifération cellulaire.  Une inhibition transitoire des MAPK permet des cycles cellulaires multiples en culture primaire d’hépatocytes normaux et les kinases ERK2/ ERK1 jouent des rôles distincts dans la régulation de l’entrée en phase S et la survie cellulaire. Dans le contexte des pathologies chroniques nous étudions l’impact des forces de tension générées par la matrice extracellulaire sur le fonctionnement des hépatocytes et l’altération des voies de signalisation MAPK.

Susceptibilité des hépatocytes aux contaminants environnementaux. Nos études se focalisent sur les contaminants environnementaux ou alimentaires et potentiellement génotoxiques chez l’homme. Nous avons étudié à la fois l’activation métabolique, la formation des adduits à l’ADN et la réparation de l’ADN dans les hépatocytes humains. Notre objectif vise à caractériser la susceptibilité des hépatocytes envers les composés chimiques et son altération au cours des pathologies chroniques hépatiques qui vont modifier le statut prolifération/différentiation.

Analyse intégrative et développement de modéles. Afin de proposer une vue plus systémique de la progression de la fibrose, nous développons des modèles intégratifs basés sur des méthodes informatiques et mathématiques. Les projets encours visent à développer une application pour la modélisation discrète des voies de signalisation du TGF-β. Ces études collaboratives sont réalisées en partenariat avec M. Leborgne et l’équipe Symbiose (IRISA/INRIA).